Gli studi del Policlinico di Milano contro il parkinsonismo atipico

La Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP), una rara e devastante forma di parkinsonismo atipico (o secondario) che non risponde alla levodopa, è caratterizzata da un rapido declino delle funzioni motorie, cognitive e visive. Data l’assenza di trattamenti efficaci e disease-modifying, la ricerca si è orientata verso strategie innovative, tra cui la terapia cellulare.

In questo contesto, lo studio avviato dal Policlinico di Milano nel 2013 ha rappresentato il primo tentativo controllato di applicare le cellule staminali mesenchimali autologhe (MSC) per via intra-arteriosa in pazienti affetti da PSP, con l’obiettivo primario di valutarne la sicurezza e la fattibilità.

Pubblicazioni chiave e risultati successivi

Il percorso di ricerca è stato dettagliato in diverse pubblicazioni, che hanno descritto il protocollo, i primi esiti clinici e di sicurezza, e infine un’analisi complessiva con considerazioni critiche per gli studi futuri.

Le pubblicazioni fondamentali relative a questo trial sono:

• Protocollo di Studio (2014):
  • Giordano R. et al., “Autologous mesenchymal stem cell therapy for progressive supranuclear palsy: translation into a phase I controlled, randomized clinical study”.
  • Testo integrale open access:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3912501/.
• Primi Risultati Clinici e di Sicurezza (2016):
  • Canesi M. et al., “Mesenchymal stromal cells for progressive supranuclear palsy”.
• Analisi Complessiva di Sicurezza/Efficacia e Criticità Metodologiche (2021):
  • Giordano R. et al., “Safety and Effectiveness of Cell Therapy in Neurodegenerative Diseases: Take-Home Messages From a Pilot Feasibility Phase I Study of Progressive Supranuclear Palsy”.
  • Testo integrale open access:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8546103/.
• Registrazione del Trial:
  • Il trial è registrato con identificativo NCT01824121, “Clinical Trial to Evaluate Bone Marrow Stem Cell Therapy for PSP, a Rare Form of Parkinsonism”.
  • Dettagli sul trial:https://clinicaltrials.gov/study/NCT01824121.

Disegno dello studio di Fase I e dimensioni campionarie

Lo studio originale è stato concepito come un trial di fase I, randomizzato, controllato, in doppio cieco e cross-over. Questo disegno era finalizzato a esplorare la sicurezza e la fattibilità dell’infusione intra-arteriosa di MSC autologhe (prelevate dal midollo osseo del paziente) in pazienti con sottotipo PSP-Richardson.

Il disegno prevedeva inizialmente l’arruolamento di 20 pazienti con PSP, ognuno dei quali avrebbe ricevuto due infusioni a distanza di sei mesi: una di MSC e una di placebo, in ordine randomizzato. Tuttavia, essendo uno studio di fattibilità e sicurezza (“first-in-man”), il campione è stato ridotto, e lo studio non ha richiesto un calcolo di potenza formale finalizzato a dimostrare differenze cliniche sugli endpoint funzionali.

Campione Effettivo: Sette pazienti hanno ricevuto almeno una infusione di MSC, selezionati su 45 inizialmente valutati. I risultati di questi 7 pazienti, con un follow-up fino a 12 mesi dopo l’infusione, sono stati analizzati nella pubblicazione del 2021.

Criteri di arruolamento e caratteristiche dei pazienti

Per l’inclusione nel trial, i pazienti dovevano soddisfare rigidi criteri diagnostici, in linea con l’obiettivo di studiare una popolazione omogenea di PSP-Richardson:

• Diagnosi: PSP-Richardson probabile secondo i criteri di Litvan.
• Età e Durata di Malattia: Esordio ≥ 40 anni e durata di malattia tra 1 e 8 anni.
• Sintomi Cardinali: Oftalmoplegia sopranucleare e instabilità posturale/cadute insorte entro 3 anni dall’esordio.
• Stato Clinico: Capacità di stare in piedi senza aiuto per almeno 30 secondi e mancata risposta alla levodopa dopo un trattamento minimo di 12 mesi.
• Neuroimaging: Risonanza Magnetica (RM) encefalo compatibile con atrofia mesencefalica.

Le esclusioni principali miravano a garantire la purezza del campione e la sicurezza della procedura, escludendo altre forme di parkinsonismo (Morbo di Parkinson, MSA, ecc.), demenza significativa (MMSE < 24), malattie sistemiche gravi o controindicazioni alla procedura endovascolare . Venivano anche esclusi i pazienti in cui non era possibile ottenere un prodotto MSC conforme per insufficiente espansione ex vivo.

Caratteristiche del Campione Trattato (N=7): I 7 pazienti analizzati nel follow-up 2021 presentavano caratteristiche tipiche per la PSP-Richardson:

• Età media: Intorno ai 60 anni.
• Durata di malattia: Circa 4–5 anni al baseline.
• Stadio di malattia: Punteggi UPDRS motori e PSP Rating Scale indicavano un parkinsonismo già moderato-grave , con stadi intermedi-avanzati sulla scala di Hoehn & Yahr. Erano definiti come pazienti “no-option parkinsonisms”.

I pazienti potevano proseguire i farmaci sintomatici dopaminergici e altri trattamenti per comorbidità, a patto che fossero stabili da almeno 90 giorni prima del baseline. Non erano ammessi altri trattamenti sperimentali per PSP.

Esiti e criterio di efficacia esploratorio

L’obiettivo primario di questo trial di Fase I era esclusivamente la sicurezza della terapia.

Endpoint Primario (Sicurezza): Valutare l’incidenza, il tipo e la gravità di eventi avversi e seri (SAE) legati alla procedura (infusione intra-arteriosa) o alle cellule, monitorati lungo l’intero follow-up (fino a 12 mesi dopo l’ultima infusione). Nel lavoro del 2021, il criterio di sicurezza quantitativo chiave era la sopravvivenza a 1 anno e il numero di eventi avversi gravi dopo l’infusione.

Endpoint Secondari (Efficacia Esploratoria): Poiché lo studio non era dimensionato statisticamente per dimostrare un effetto clinico, l’efficacia era considerata un obiettivo esploratorio. Gli endpoint secondari includevano:

• Funzione Motoria e Funzionale: Variazione di scale come UPDRS, PSP Rating Scale, Hoehn & Yahr e la scala SEADL (attività della vita quotidiana).
• Funzione Cognitiva: Variazioni del MMSE e di batterie neuropsicologiche specifiche (memoria, funzioni esecutive).
• Neuroimaging: Cambiamenti nella densità dei trasportatori dopaminergici (SPECT DAT), flusso ematico regionale (PET) e volumi strutturali alla RM.

Il criterio di efficacia era definito come il rallentamento o la stabilizzazione del declino clinico e dei marker di imaging rispetto al baseline e alla fase placebo, se applicabile nel disegno cross-over.

Follow-up e conclusioni metodologiche

Il protocollo ha previsto un follow-up di 12 mesi dopo l’ultima infusione. Nei 7 pazienti trattati, 6 su 7 erano ancora vivi a 12 mesi.

Risultati di Sicurezza: La terapia si è dimostrata tecnicamente fattibile e, nel piccolo campione, non ha evidenziato segnali di tossicità catastrofica. Tuttavia, sono state riscontrate piccole lesioni ischemiche puntiformi alla RM entro 24 ore dalla procedura, per lo più asintomatiche.

Criticità e Sviluppi Futuri: Il lavoro di follow-up del 2021 ha sottolineato che, pur essendo fattibile, la strategia rimane sperimentale, senza prove di efficacia definite a causa del disegno e della dimensione del campione. Gli autori hanno discusso la forte necessità, per futuri trial di fase II, di un calcolo di dimensione campionaria basato su scale di PSP aggiornate e biomarcatori sensibili, proponendo design adattativi e campioni molto maggiori rispetto al modello pilota.

In sintesi, l’esperienza del Policlinico di Milano ha fornito una base fondamentale, dimostrando la sicurezza e la fattibilità della somministrazione intra-arteriosa di MSC autologhe nella PSP. Questo studio esplorativo di Fase I è cruciale per indirizzare e ottimizzare i futuri trial di Fase II, che dovranno essere adeguatamente dimensionati e metodologicamente rigorosi per determinare l’eventuale efficacia clinica di questa promettente strategia terapeutica.