Trattare le staminali con mitomicina C come blocco tumorale

La Malattia di Parkinson (MP) è una patologia neurodegenerativa complessa che, a tutt’oggi, non dispone di trattamenti in grado di arrestare o invertire la progressiva perdita di neuroni dopaminergici nella substantia nigra. La terapia cellulare — in particolare il trapianto di cellule staminali pluripotenti (ESCs o iPSCs) differenziate in neuroni dopaminergici — rappresenta una delle strategie più promettenti per ripristinare la funzione motoria. Tuttavia, l’applicazione clinica di queste terapie è stata a lungo ostacolata da un rischio cruciale: la potenziale formazione di teratomi (tumori) derivanti dalla sopravvivenza e proliferazione incontrollata di cellule staminali indifferenziate all’interno del cervello.

In questo contesto, la ricerca condotta da scienziati brasiliani dell’Instituto D’Or per la Ricerca e l’Educazione (IDOR) e dell’Università Federale di Rio de Janeiro (UFRJ), in particolare sotto la guida del Professor Stevens Rehen, ha introdotto una soluzione innovativa e di grande impatto per aumentare la sicurezza del trapianto cellulare, utilizzando un agente chemioterapico già noto.

La Mitomicina C come blocco tumorale

Lo studio che ha fissato questo nuovo traguardo è stato pubblicato nell’aprile 2015 sulla rivista Frontiers in Cellular Neuroscience.

Dati Bibliografici Essenziali:

• Titolo:Mitomycin-treated undifferentiated embryonic stem cells as a safe and effective therapeutic strategy in a mouse model of Parkinson’s disease
• Rivista:Frontiers in Cellular Neuroscience
• Data di Pubblicazione: 8 aprile 2015 (Volume 9, Articolo 97).
• Autori (tra gli altri): Acosta-Rodríguez et al., con il Professor Stevens Rehen come autore senior.

Obiettivo: Valutare se il pre-trattamento di cellule staminali embrionali (ESCs) con l’agente chemioterapico Mitomicina C (MMC) potesse eliminare il rischio di tumorigenesi associato al trapianto, senza comprometterne l’efficacia terapeutica.

Il ruolo della mitomicina C

La Mitomicina C è un agente alchilante, o chemioterapico antineoplastico, utilizzato in clinica per trattare diverse forme di cancro (come il cancro allo stomaco). La sua funzione è quella di un DNA cross-linker: crea legami incrociati nel DNA, bloccando in modo irreversibile la replicazione e la proliferazione cellulare (arresto mitotico).

L’idea innovativa del gruppo brasiliano è stata quella di sfruttare questa proprietà per “silenziare” le cellule staminali indifferenziate.

Ipotesi di ricerca

Trattando le cellule staminali prima del trapianto, si poteva prevenire la loro divisione incontrollata, eliminando di fatto il rischio di teratoma, ma conservando la loro capacità di differenziarsi in neuroni funzionali nel cervello.

Risultati chiave nel modello parkinsoniano murino

I ricercatori hanno utilizzato cellule staminali embrionali di topo (mESCs) non differenziate, trapiantandole nello striato di topi con la Malattia di Parkinson indotta da 6-OHDA. I topi sono stati divisi in tre gruppi:

1. Gruppo Controllo Negativo: Nessun trapianto.
2. Gruppo ESC Non Trattate: Trapianto di mESCs non trattate.
3. Gruppo ESC Trattate con MMC: Trapianto di mESCs pre-trattate con Mitomicina C.

Nel gruppo ESC Non Trattate, la proliferazione incontrollata delle cellule indifferenziate ha portato, come previsto, allo sviluppo di teratomi nel sito di iniezione entro poche settimane, limitando drasticamente la sopravvivenza degli animali.

Al contrario, nel gruppo ESC Trattate con MMC, il trattamento ha prevenuto completamente la tumorigenesi (formazione di tumori) in un follow-up di 12 settimane. Inoltre, quattro di questi topi sono stati monitorati per un periodo eccezionalmente lungo di 15 mesi, senza mai mostrare alcun segno di patologia tumorale.

Il ripristino della funzione motoria

La parte più sorprendente dello studio è stata la dimostrazione che il trattamento con MMC non solo eliminava il rischio tumorale, ma sembrava anche aumentare l’efficacia potenziale della terapia:

• Miglioramento Motorio: I topi nel gruppo ESC-MMC hanno mostrato significativi miglioramenti nelle funzioni motorie, misurati tramite test comportamentali standardizzati (es. test di rotazione), ripristinando la capacità motoria persa a causa della lesione dopaminergica.
• Potenziamento della Dopamina In Vitro: Parallelamente, i test in vitro hanno rivelato che l’arresto dell’attività mitotica (causato da MMC) nelle ESC non differenziate induceva un aumento di quattro volte nel rilascio di dopamina a seguito della loro differenziazione neuronale. Questo suggerisce che il trattamento potrebbe non solo rendere il trapianto più sicuro, ma anche potenziare la capacità delle cellule di maturare in neuroni dopaminergici efficienti.

In sintesi, la Mitomicina C ha agito come un interruttore di sicurezza, bloccando la proliferazione tumorale, mentre la popolazione cellulare ha mantenuto e persino migliorato la sua capacità di differenziarsi e funzionare come fonte di dopamina nel cervello.

Impatto e prospettive future

La scoperta del gruppo brasiliano ha avuto un impatto significativo sulla ricerca globale in terapia cellulare. Il problema della tumorigenesi è stato l’ostacolo principale per anni all’uso clinico sicuro delle cellule pluripotenti.

La strategia di pre-trattamento con MMC offre numerosi vantaggi teorici per la traslazione clinica:

1. Metodologia Non-Genetica: Non richiede modifiche genetiche complesse alle cellule staminali (come l’introduzione di “geni suicidi” o marcatori di selezione), semplificando il processo di approvazione regolatoria.
2. Disponibilità: La Mitomicina C è un farmaco esistente, con un profilo di sicurezza clinico noto (sebbene in contesti diversi).
3. Applicabilità Ampia: Questo metodo di “neutralizzazione” delle cellule non-target potrebbe essere esteso ad altre malattie neurodegenerative o neurologiche trattabili con terapie cellulari, come l’ictus o le lesioni del midollo spinale.

Gli autori brasiliani hanno sottolineato come la loro tecnica con Mitomicina C potesse accelerare la proposta di trial clinici con cellule pluripotenti per diverse patologie umane, poiché risolveva in modo elegante e pratico il principale problema di sicurezza.

Sebbene lo studio sia stato condotto su cellule staminali embrionali murine non differenziate, il principio è stato successivamente esplorato anche con iPSC umane (in studi successivi di altri gruppi, come Kordower et al., 2020), confermando il potenziale dell’MMC nel ridurre le cellule proliferative indesiderate senza compromettere la funzionalità del graft.