La strana biologia delle cellule staminali tumorali

Immagina un paziente che ha combattuto il cancro per anni. I medici dichiarano la remissione: scansioni pulite; marcatori tumorali normali. Cinque anni dopo, dieci anni dopo, talvolta persino vent’anni dopo, il cancro ritorna. Cosa è successo? Sono intervenute le cellule staminali tumorali.

In questo articolo vedremo la strana e anche inquietante biologia del lato oscuro delle cellule staminali, la causa di molti tumori ma forse anche la chiave per sconfiggerli. In particolare, vedremo come differiscono dalle cellule staminali sane e perché non vanno confuse.

Cellule staminali tumorali: cosa sono?

Siamo abituati a vedere il tumore come un ammasso confuso di cellule, un blob senza controllo che continua a crescere finché non viene eliminato o non elimina il suo ospite. La biologia di un tumore è molto più complicata di così, però.

In primo luogo, non esiste un solo tumore: ci sono tanti tipi di neoplasie, maligne e benigne, a cellule grandi e a cellule piccole, rapide e lente. Allo stesso modo, le cellule che compongono il singolo tumore non sono tutte uguali.

Gran parte della massa della neoplasia è composta da cellule tumorali ordinarie, ovvero cellule che si riproducono in maniera incontrollata ma per un periodo limitato di tempo. Proprio come le cellule sane, anche queste hanno capacità limitate: possono produrre solo cloni di se stesse e per un numero limitato di volte. Alla lunga, si deteriorano e muoiono.

E poi ci sono le cellule staminali tumorali (Cancer Stem Cells o CSC).

Le CSC sono a tutti gli effetti cellule staminali. Proprio come le staminali dei capelli o di qualsiasi altra parte del corpo, il loro compito è sostituire le cellule ordinarie danneggiate con cellule nuove. Si riproducono lentamente, ma non importa: grazie alla loro capacità di autorinnovamento illimitata o quasi, sono estremamente difficili da eliminare.

Le cellule staminali tumorali sono solo una parte della massa tumorale, più o meno grande a seconda del tipo di neoplasia. Eppure, ne bastano poche per rendere la guerra contro il cancro molto più complessa.

Le caratteristiche letali delle CSC

Potremmo definire le staminali tumorali un po’ come delle “api regine”: mentre le operaie fanno il lavoro sporco, loro guidano l’alveare e si riproducono. Sono quelle che lavorano di meno, in apparenza, ma senza di loro non esisterebbe l’alveare.

Le caratteristiche delle cellule staminali tumorali sono simili, per molti versi.

Autorinnovamento

Le cellule ordinarie hanno una sorta di conto alla rovescia interno, il cosiddetto “Limite di Hayflick”: 70 divisioni cellulari al massimo, dopodiché muoiono. È così che il nostro corpo si difende dal cancro: impedendo alla cellule di proliferare troppo, per uccidere eventuali micro-tumori sul nascere.

Le CSC hackerano questo sistema naturale di difesa. Al contrario delle cellule ordinarie, possono riprodursi quasi all’infinito come le cellule staminali sane, talvolta anche dopo chemioterapia o radioterapia.

Pluripotenza

Qual è una delle caratteristiche chiave delle cellule staminali? Riuscire a produrre non solo altre cellule staminali, ma anche cellule ordinarie appartenenti ad altre linee cellulari. Questo vale anche per le staminali tumorali.

Come gli altri tipi di staminali, anche le CSC possono differenziarsi in cellule diverse. In questo modo, riescono ad alimentare il tumore e a farlo crescere per un tempo potenzialmente illimitato. Soprattutto, riescono a farlo espandere.

A causa di questa proprietà, si sospetta che le cellule staminali tumorali siano alla base di molte metastasi. Semplificando: una staminale tumorale entra nel flusso sanguigno, si ferma in un’area sana, inizia a differenziarsi e la “colonizza” con nuove cellule tumorali. Questo nuovo nodo di cellule tumorali diventa una metastasi.

Non è detto che sia sempre così e ci sono ancora molti studi in corso sulle CSC, ma sembra plausibile.

Quiescenza

Le CSC assomigliano alle spore di alcune malattie fungine delle piante: possono rimanere nel terreno per anni, dormienti, finché non si presentano le condizioni per risvegliarsi. Allo stesso modo, queste staminali possono nascondersi in un angolo dell’organismo per anni, invisibili sia agli strumenti diagnostici sia al sistema immunitario.

La quiescenza è forse la proprietà più pericolosa delle cellule staminali tumorali. Essendo metabolicamente poco attive, sono anche più difficili da colpire con le terapie convenzionali. Ciò consente loro di sopravvivere e di ricominciare a riprodursi alla prima occasione.

Perché le cellule staminali tumorali sono così difficili da uccidere?

Per sconfiggere definitivamente un tumore, bisogna uccidere tutte le cellule malate ed è qui che sorge il problema: basta una manciata di staminali tumorali per far ricominciare tutto da capo. Purtroppo, le terapie convenzionali sembrano essere meno efficaci contro di esse. Perché?

Sovraespressione dei trasportatori ABC

Gli studi sono ancora in corso, ma è stata rilevata una sovraespressione dei trasportatori ABC all’interno delle CSC.

In condizioni fisiologiche, queste proteine hanno il compito di trasportare molecole dentro e fuori la membrana cellulare: vitamine, lipidi, ecc. Quando c’è una neoplasia in corso, potrebbero aiutare le staminali tumorali ad espellere i farmaci chemioterapici.

Sistemi di riparazione del DNA

Il nostro corpo ha una vasta gamma di sistemi di protezione contro i tumori. Tra questi ci sono dei geni il cui compito è produrre proteine che aiutano a riparare il DNA. In condizioni normali, ciò riduce il rischio di anomalie cellulari che, altrimenti, potrebbero degenerare in tumori. Non sempre va così.

Diversi studi hanno rilevato alti livelli di queste proteine all’interno delle staminali tumorali, per cui i meccanismi di riparazione del DNA delle CSC sono estremamente efficienti. In poche parole, chemioterapia e radioterapia fanno molta più fatica ad eliminarle, dato che al minimo danno interviene una proteina a ripararlo.

Nicchia protettiva

I succitati trasportatori ABC potrebbero avere un’ulteriore proprietà: rilasciare molecole bioattive che supportano il metabolismo del tumore. E potrebbero non essere i soli.

Le staminali tumorali usano le loro proprietà immunomodulatorie per sopprimere gli attacchi del sistema immunitario, piegandolo ai propri bisogni. In più, si nascondono in una piccola fortezza biologica fatta di fibroblasti e cellule endoteliali che le proteggono.

Plasticità fenotipica

Le cellule staminali tumorali rispondono rapidamente agli stimoli immunitari, modificando la propria superficie per sottrarsi al riconoscimento .

Come le staminali sane potrebbero aiutarci contro le CSC

Ci sono tanti studi in corso riguardanti come combattere le staminali tumorali. Tra questi, alcuni prevedono proprio l’uso di cellule staminali sane, in particolare di cellule staminali mesenchimali. L’idea consiste nel trovare un modo per sfruttarne le tante proprietà a nostro vantaggio, contro le staminali malate.

Homing

Le staminali mesenchimali tendono a migrare verso i tessuti danneggiati, proprietà della “homing”. Gli scienziati stanno cercando un modo per applicare questa proprietà alla medicina rigenerativa, ma potrebbe tornare utile anche contro i tumori.

Iniettate nell’organismo, le mesenchimali dovrebbero essere in grado di raggiungere le staminali tumorali, richiamate dalle infiammazioni provocate dalla massa. Ciò le rende una sorta di GPS biologico da usare per:

• trasportare virus che uccidono il cancro fino alle CSC;
• produrre proteine tossiche per il tumore, che lo avvelenino una volta raggiunto.

Proprietà immunomodulatorie

Così come le CSC usano le loro proprietà immunomodulatorie per crearsi una nicchia favorevole, le cellule mesenchimali potrebbero usare le proprie per smontarla. Le citochine immunosoppressive prodotte dalle staminali sane, infatti, riducono le infiammazioni e stimolano una risposta anti-tumorale.

In uno studio del 2024, si accarezza la possibilità di ingegnerizzare le cellule mesenchimali per esprimere citochina immunostimolatoria potente. In questo modo, riuscirebbe a stimolare ancora di più la produzione di macrofagi M1 anti-cancro e di linfociti T CD8+ citotossici. I primi risultati sono promettenti.

Produzione di esosomi

Le cellule staminali mesenchimali rilasciano esosomi, vescicole che trasportano proteine ed RNA oltre la barriera cellulare.

Gli esosomi riescono a fare cose impossibili per molti farmaci, come superare la barriera ematoencefalica. I ricercatori stanno quindi cercando un modo per trasformarli in tanti piccoli cavalli di Troia, usandoli per colpire le staminali tumorali nascoste in zone remote come il cervello.

Una scorta di staminali buone per ogni evenienza

Le cellule staminali mesenchimali si possono prelevare sia dal midollo osseo sia dal tessuto del cordone ombelicale. Queste ultime sono molto più versatili e molto più efficaci, se l’obiettivo è stimolare il sistema immunitario a proprio vantaggio.

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